04米の機能性グルテン関連の疾患とグルテンフリー

１グルテンフリーの食品

グルテンフリーは「グルテンを全く、あるいは、ほとんど含まない」という意味で用いられています。グルテンは、小麦やいくつかの種類の穀物に含まれるたんぱく質で、このたんぱく質を含まない食材や加工食品（製品）はグルテンフリーの食品です。たとえば、果物、野菜、芋類、豆類、肉、魚、牛乳や卵など、多くの食品は元来グルテンを含まない食品ですし、小麦と同じ穀類の中にも、グルテンを含まない食品（米、トウモロコシ、キヌア、ソルガムなど）もあります。
一方、同じ穀物でも、大麦やライ麦などは後述するように小麦グルテンと同様の作用を示すたんぱく質を含むことから、グルテンフリーの食品から除外されています。
このようなグルテンを元来含まない食品に加えて、小麦やグルテンを用いないで、あるいは含有量を減らして製造、調理、加工された加工食品もグルテンフリー食品として取り扱われています。たとえば、パンなどの伝統的なグルテン含有食品では、米やトウモロコシ、キヌア、キビ、アマランサスなどのグルテンフリーの穀類や穀類に類似した性質の原料を用いて、グルテンフリー食品として製造・販売されています※1。

２グルテンフリーダイエット（Gluten free diet: GFD）

（1）食事療法としてのグルテンフリー

グルテンフリーダイエットは、グルテンを含まない生鮮食品、それらを用いた加工食品、調味料などだけを食べる、すなわちグルテンを含む食品を一切あるいはほとんど食べない食事法、食生活のことを意味します。最近ではマスコミ等でも取り上げられグルテンフリーの食生活が話題になっていますが、この「グルテンフリーダイエット」は、1941年に小児科の医師・臨床研究者のWillem Karl Dickeにより、個人の遺伝的背景とグルテンの摂取が原因となる自己免疫性の腸疾患であるセリアック病に対する食事療法として提唱されたものです※2。
グルテンフリーダイエットによる食事療法以外にセリアック病に対する有効な治療法はなく、また、後述するように、最近の研究によりセリアック病以外でもグルテンが原因となる疾患があることがわかってきたこともあり、これらの疾患に対する食事療法に必要なグルテンフリー食品の重要性は増してきています。

（2）グルテンフリーダイエットと体重との関係

一方、セリアック病やグルテンに関連する疾患とは無関係に、一部の著名人やアスリートのグルテンフリーの食生活がメディアで取り上げられ、一般の健常者の間でもグルテンフリーダイエットへの関心が高まっています。痩せる、あるいは体重を減らす効果を期待して、これまでの低炭水化物ダイエットや低脂肪ダイエットと同様の感覚でグルテンフリーダイエットも消費者から支持を受け、米国では2008年以降、グルテンフリー食品の市場が拡大しています※3。
しかし、グルテンフリーダイエットと体重との関係を実証する研究例は限定的であり、現時点で十分な科学的根拠はありません。グルテンフリーダイエットをすることで意識や行動が健康志向にシフトしたことによる体重の減少※4、あるいは小麦製品を忌避することによる炭水化物摂取の過度な減少やグルテンフリー食品の入手しにくさなどによる摂取カロリーの減少の可能性※3を示唆する報告があります。

３グルテンとは

（1）小麦グルテン

グルテンの語源はラテン語で「接着」を意味する“glue”です。小麦に含まれるグリアジン（アルコール可溶性のプロラミン類の一種）とグルテニン（希酸や希アルカリ可溶性のグルテリン類の一種）を合わせたたんぱく質画分は、食品加工や調理において、この「接着」に関わる独特の構造構築特性を示すことから、とくに「小麦グルテン」とも呼ばれています※5※6。
小麦は米とは異なり、その粒の形状から外皮（小麦のふすま、米のぬかに相当）を粒のまま除去することが難しいため、製粉した小麦粉として種々の加工食品の素材として利用されています。粉を水と一緒に練る（混捏こんねつする）ことで粘弾性の高いガム状・ペースト状の塊になりますが、これが食品加工や調理におけるグルテン（日本語では「麩」）になります。
この粘弾性の高い塊は、適切な水和と混合によってグリアジンとグルテニンが分子間で相互作用してたんぱく質の網目構造（ネットワーク）を形成することにより生成します。このようなネットワーク形成特性は、製パンにおいては粘弾性のある生地マトリックスを作るための重要な特性です。グルテンは、このようなネットワーク形成以外にも、水との結合性（水和性）や粘性の付与など、加工食品における物理的機能性（物性）も備えているため、食品添加物としても広く利用されています※7。

（2）たんぱく質としてのグルテン

このような食品加工や調理に関する語句としてのグルテン（主に小麦グルテンを指します）に加えて、免疫性腸疾患や過敏症などの食品による有害作用（adverse reaction）に関する語句としてのグルテンがあります※1※2。この場合は、小麦、ライ麦、大麦など特定の種の穀物のプロラミン類とグルテリン類に分類されるたんぱく質のことを指します。これらの穀物のプロラミン類およびグルテリン類のたんぱく質は、後述するように、セリアック病を含む多様なグルテン関連疾患の原因となり、ヒトの腸管内および体内で有害作用を及ぼすたんぱく質（toxic proteins）となります。
狩猟・採集から、小麦や米などの穀物を栽培する農耕に移行したことで安定的に食料を確保できるようになったことから、ヨーロッパなど主に小麦を栽培する地域では日常的にグルテンに暴露されることになり、セリアック病や小麦アレルギーなどのグルテンに関連する疾患が生まれてきた可能性があります。
一方、グルテンを含まない米を栽培した東アジアの稲作文化圏では、グルテンに関連する疾患の有病率はヨーロッパに比べて顕著に低く※8、人種に依存する遺伝的因子に加えて、グルテンへの暴露の頻度も関係しているかもしれません。

４グルテンに関連する疾患

グルテンが原因となる疾患について、紀元前１世紀の古代ギリシア時代に、すでにセリアック病に該当するような疾患の記述もあります※9。人類の歴史のなかで、食生活のなかに小麦が導入された後、グルテンに対する不必要で過敏な免疫応答が原因となる多様な病状が引き起こされるようになったと考えられています※10。
グルテンが原因となる疾患は多様であり、それらの症状には重複するものも多いため診断は容易ではないようですが、専門の医師や研究者の間ではグルテンに関連する疾患は以下のように分類され定義されています※10※11。

（1）自己免疫性の疾患

1）セリアック病（Coeliac disease : CD）

グルテンの摂取によって発症する腸疾患で、自己免疫が介在します。セリアックの語源であるCeliacは「腹部」を意味する古代ギリシア語のkoiliakosに由来しています。グルテンを摂取してから発症するまでに、数カ月から数年のタイムラグがあることが特徴です※10。しかし、いったん発症すると、長期的にグルテンフリーダイエットでの食事療法の治療を受けている患者が誤ってグルテンを摂取した場合、嘔吐や腹痛などの即時的な症状が現れる場合もあります。
セリアック病はグルテンの構成たんぱく質であるグリアジンに特異的な免疫反応をともなう慢性腸疾患で、遺伝的に脆弱ぜいじゃくな人の小腸に炎症、絨毛萎縮、吸収不良を引き起こします※10※12。患者には、小麦グリアジンに対するIgG抗体に加えて、自己の組織トランスグルタミナーゼ（tTG）と筋内膜に対する自己免疫性のIgA抗体が共通して見られます※13。

2）疱疹ほうしん状皮膚炎（Dermatitis herpetiformis：DH）

セリアック病の患者の一部が発症する皮膚の合併症状で、しばしば「皮膚のセリアック病」と呼ばれます※10 ※12 ※14。なぜ、一部のセリアック病患者のみがこの皮膚症状を発症するのか、また、腸と皮膚の病変にどのような要因が関係しているのかは未だわかっていません。
かゆみをともなう水疱性皮疹と特徴的な皮膚でのIgA抗体の沈着が見られ、病変部には炎症性の細胞やサイトカインも検出されます※15。このIgAは表皮トランスグルタミナーゼ(tTG3)に特異的な抗体で、tTG3が優勢な自己抗原である可能性が示唆されています※16 ※17。

3）グルテン失調症（Gluten ataxia : GA）

この疾患は、かつては「グルテンで感作された（グルテンに免疫応答した）患者の血清中に組織トランスグルタミナーゼや筋内膜に対するIgA抗体が検出され、小脳に障害が起こる特発性あるいは散発性の失調症」と定義されていました※18。
その後の研究により、グルテンに対して産生された抗体が脳のプルキンエ細胞上の自己抗原と免疫交差反応性があること※19-21、運動失調症における抗グルテン抗体を調べた研究の多くで高い抗グリアジン抗体が観察されたこと※22-24、また、失調症患者の脳血管の周囲に脳で発現するトランスグルタミナーゼ（tTG6）に対するIgA抗体の広範な沈着が認められること※22-27などが報告され、現在はグルテンが原因となる自己免疫性の脳神経疾患と位置づけられています※10。

（2）アレルギー性の疾患

小麦たんぱく質に対するアレルギー性疾患で、グルテン曝露後、短時間（数分から数時間）で発症する疾患です。原因抗原（アレルゲン）への曝露の経路（皮膚、気管、消化管）や免疫学的機序により、皮膚、消化管、呼吸器に影響を及ぼす古典的な食物アレルギー、小麦依存性運動誘発アナフィラキシー（WDEIA）、および職業性喘息（パン屋喘息）などに分類されます。
消化管経路で発症する食物アレルギーとWDEIAには主に小麦のグルテンが、一方、気管経路で発症する喘息ではグルテン以外の可溶性たんぱく質が原因となることが知られています。また、これらの疾患の病因において、小麦たんぱく質に対するIgE抗体が中心的な役割を果たしています※10※2。

1）食物アレルギー（古典的小麦アレルギー）

アトピー性皮膚炎、蕁じん麻疹、アナフィラキシーなどがあり、グルテンを構成するグリアジン、グルテニンなど多様な小麦たんぱく質成分に関連しています。原因となる成分は症例によって異なり、年齢や症状に関係している可能性が示唆されています※28。たとえば、28人の小麦アレルギー患者の血清IgE抗体と精製たんぱく質を用いた研究では、60％がα-グリアジン、β-グリアジンおよびグルテニン低分子量サブユニット、55％がγ-グリアジン、48％がω-グリアジン、26％がグルテニン高分子量サブユニットに対するIgEを持つことが報告されています※29。

2）小麦依存性運動誘発アナフィラキシー（Wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis :WDEIA）

小麦を含む食品を摂取した後に運動した際、全身性の蕁麻疹からアナフィラキシーを含む重篤なアレルギー反応まで、さまざまな臨床症状を示すアレルギー性疾患です。
グルテンの一成分であるω5-グリアジンが原因で、そのアミノ酸配列に存在する「連続するグルタミン残基とプロリン残基を含む７残基の配列」がアレルゲンとしてのエピトープとなることが明らかにされています※28。米のプロラミンにもグルタミン残基とプロリン残基がクラスターを作る領域は見られますが、ω5-グリアジンのエピトープと同じ配列はなく、このようなアレルギーの原因にはならないと考えられます※30。

（3）自己免疫性でもアレルギー性でもない疾患

非セリアックグルテン過敏症（non-Coeliac gluten sensitivity: NCGS）は、単に「グルテン過敏症：GS」ともいわれます。グルテンの摂取が、セリアック病などの自己免疫性疾患や小麦アレルギーなどのアレルギー性疾患とは異なる疾患を誘発する可能性については、疑問視する医師や研究者もいますが、アレルギー性でも自己免疫性でもないグルテン過敏症が存在することが明らかになりつつあります※7。
小麦アレルギーとセリアック病の両方が除外された後、グルテンに対する反応の有無を判定する一定の除外基準によって、このグルテンの過敏症であるかどうかが診断されます※11 ※31。すなわち、グルテンに関連する疾患のうち、アレルギー性機序と自己免疫性機序の両方が否定された症例になります。
たとえば、グルテンに対する抗体も自己抗体や他の自己免疫疾患もともなわず、小腸粘膜にも病態は観察されませんが、グルテンを含む食品を食べると苦痛を感じ、グルテンフリーダイエットを続けると改善する場合がこの過敏症に該当します※32。

福島大学　食農学類　教授　松田　幹

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